千级洁净度（对应《洁净厂房设计规范》GB 50073-2013 的 6 级洁净度）在制药行业口服固体制剂生产中，主要应用于高风险口服制剂的关键生产环节，如青霉素类、头孢类口服固体制剂的混合、制粒、压片（包衣）、胶囊填充等，要求每立方米空气中≥0.5μm 的微粒数≤35200 个，微生物控制标准为浮游菌≤10 个 /m³、沉降菌≤1 个 / 皿。设计与装修需严格遵循《药品生产质量管理规范》（GMP 2010 版），围绕 “防交叉污染、控微粒滋生、保合规可追溯” 三大核心，从空间规划、系统配置、材料选用等维度精准实施。
一、车间空间设计：遵循 “功能分区 + 流程闭环” 原则
口服固体制剂生产流程涉及物料预处理、核心生产、内包材处理等多个环节，千级洁净区需与周边区域形成 “非洁净区→一般洁净区（十万级 / 万级）→千级洁净区” 的梯度布局，同时实现人流、物流、气流的完全分离，杜绝交叉污染风险。
1. 分区规划：明确功能边界与缓冲过渡
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核心生产区：千级洁净区仅覆盖口服固体制剂的高风险生产步骤，如致敏性药物（青霉素类）的混合、制粒，或需严格控制微粒的压片、胶囊填充环节，面积需根据设备尺寸与产能合理规划（通常 30-80㎡），区域内仅放置核心生产设备（如高速混合制粒机、旋转压片机、胶囊填充机），无多余闲置空间，减少微粒积聚载体。
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辅助过渡区：设置 “万级洁净缓冲区→千级洁净区” 的双重缓冲体系，缓冲区需包含人员更衣缓冲间（面积≥6㎡，满足 2-3 人同时更衣）、物品传递气闸室（容积≥0.5m³，配备紫外线消毒与压差监测）。若车间存在不同品种生产，需额外设置 “品种隔离缓冲区”，避免不同药品交叉污染（如青霉素类与普通口服制剂需物理隔离，缓冲区增设独立排风系统）。
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关联区域隔离：千级洁净区与相邻的万级区（如物料暂存区、内包材清洁区）采用实体墙分隔，墙面缝隙采用硅橡胶密封胶全密封；门窗为 304 不锈钢密闭式，窗户采用双层中空钢化玻璃（内层镀膜防结露，外层防爆），且不可开启，防止外界非洁净空气渗入。
2. 流程设计：规避交叉污染路径
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人流路径：非洁净区→一更（脱外衣、换拖鞋，配备衣柜与洗手池）→二更（穿洁净服、戴口罩 / 手套 / 发帽，配备空气吹淋装置）→万级缓冲区（手部消毒，使用 75% 乙醇喷雾）→千级洁净区；人员退出时需反向经过气闸室，洁净服需在二更区脱下并送至专用洁净服清洗间（万级洁净度），经高温灭菌（121℃、30 分钟）后再使用，不可带出洁净区。
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物流路径：原辅料（如原料药、辅料）需经 “外清区（去除外包装，用压缩空气吹扫表面）→万级洁净区（取样检测合格）→千级传递气闸室（紫外线消毒 30 分钟）→千级洁净区”；内包材（如铝塑泡罩膜、胶囊壳）需经 “内包材清洗间（万级，纯化水清洗）→烘干间（万级，热风循环烘干）→千级传递气闸室→千级洁净区”；生产废料（如废胶囊壳、不合格片剂）需经专用密封不锈钢容器，从千级区→气闸室→万级区→废物处理间，全程与洁净物料无交叉。
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气流路径：采用 “顶部送风→非单向流（乱流）→侧墙回风” 模式，送风均匀覆盖整个千级区，换气次数≥50 次 / 小时（确保微粒及时排出），回风口设置在侧墙下部（距地面 300mm），与设备距离≥0.8m，避免设备阻挡气流形成涡流；若区域内存在粉尘产生设备（如压片机），需在设备上方设置局部除尘装置（如移动式粉尘收集器，负压运行，过滤效率≥99.9%），防止粉尘扩散。
二、空气净化系统：构建 “高效过滤 + 精准控温湿” 体系
空气净化是千级洁净区的核心保障，需结合口服固体制剂生产特性（如粉尘较多、温湿度敏感），设计 “三级过滤 + 粉尘控制” 系统，同时精准调控温湿度，保障药品稳定性与生产安全性。
1. 过滤系统：三级过滤 + 粉尘预处理
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新风预处理：新风经 “初效过滤器（G4 级，过滤≥5μm 微粒，每 1 个月更换 1 次）→中效过滤器（F8 级，过滤≥1μm 微粒，每 3 个月更换 1 次）→表冷器 / 加热器（控温）→加湿器 / 除湿器（控湿）” 预处理，确保进入洁净系统的空气无大颗粒与极端温湿度，避免后续过滤器负荷过大。
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核心过滤：送风端设置 “亚高效过滤器（H10 级，过滤≥0.5μm 微粒）+ 高效空气过滤器（HEPA，H13 级，过滤≥0.3μm 微粒）”，HEPA 过滤器采用有隔板设计（便于更换），安装于吊顶的静压箱内，每台过滤器配备压差监测仪（初始压差 180Pa，当压差下降 20% 或上升 30% 时更换）；若区域内粉尘浓度较高（如制粒环节），需在送风管道中增设 “粉尘预过滤器（F9 级）”，减少 HEPA 过滤器堵塞，延长使用寿命。
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回风处理：回风经侧墙回风口→中效过滤器（F8 级，防止回风携带的粉尘污染 HEPA）→风机→再次进入送风系统，回风率≥70%（降低能耗）；排风需经 HEPA 过滤后排放（避免药品粉尘外泄污染环境），排风口设置在建筑外墙，远离新风入口（距离≥15m），若生产致敏性药物（如青霉素类），排风需额外增设活性炭吸附装置（吸附效率≥95%），防止药物粉尘扩散引发人员过敏。
2. 温湿度与压力控制：适配口服固体制剂生产需求
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参数设定：温度控制在 18-26℃（偏差 ±2℃），湿度控制在 45-65% RH（偏差 ±5%），避免温湿度波动导致药品吸潮（如片剂吸潮易软化）、结块（如辅料结块影响混合均匀度）或微生物滋生（湿度＞65% 易滋生霉菌）；若生产对湿度敏感的品种（如胶囊填充，湿度过高易导致胶囊壳变形），可将湿度控制在 40-50% RH。
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控制手段：采用 “变频空调机组 + 分区温湿度传感器”，每个千级区至少设置 2 个传感器（分别位于设备操作区与角落），数据实时传输至中央控制系统（DCS），当参数超标时自动报警并启动调节（如湿度偏高时开启除湿器，温度偏低时启动加热器）；系统配备备用空调机组，确保主机组故障时无缝切换，避免洁净区环境参数波动。
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压力梯度：千级洁净区压力需高于相邻万级区 8-12Pa，万级区高于十万级区 5-8Pa，通过压差传感器（精度 ±1Pa）实时监测，压力差不足时自动调节风机频率（增加送风量），防止气流倒灌引入污染；若区域内存在粉尘设备，需将设备周边设置为微负压（相对于千级区压力差 - 3-5Pa），避免粉尘扩散至其他区域。
三、材料选用：满足 “耐粉尘 + 耐清洁 + 无微粒脱落” 要求
千级洁净区的墙面、地面、吊顶及设备材料需适应口服固体制剂生产中 “粉尘多、清洁频繁、需定期消毒” 的特性，杜绝微粒脱落、吸附粉尘或被药品污染，同时具备良好的耐腐蚀性与耐磨性。
1. 墙面与吊顶：防粉尘附着 + 易清洁
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墙面材料：优先选用彩钢板（岩棉芯材，防火等级 A 级），表面为环氧树脂涂层（粗糙度 Ra≤1.6μm，不易吸附粉尘），板材厚度≥50mm，拼接处采用企口式连接（缝隙≤0.5mm），缝隙用硅橡胶密封胶填充（耐老化，可耐受 75% 乙醇消毒）；墙角、墙面与地面 / 吊顶交接处做 R≥50mm 的圆弧处理，彻底消除清洁死角，避免粉尘积聚；禁止使用瓷砖墙面（缝隙多，易藏粉尘）或普通乳胶漆（易脱落微粒）。
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吊顶材料：同墙面材质，采用彩钢板与轻钢龙骨固定，龙骨间距≤1200mm，确保吊顶承重能力（每平米承重≥80kg，满足 HEPA 过滤器、灯具、传感器安装需求）；所有贯穿吊顶的管道（如送风管、电缆管）需采用密封套（氟橡胶材质，耐消毒）全密封，防止缝隙漏风或粉尘渗入；吊顶下方需设置防尘灯槽（避免粉尘堆积在灯具顶部），灯具为嵌入式 LED 洁净灯（亮度≥300lux，防眩光，可耐受清洁消毒）。
2. 地面材料：耐粉尘冲击 + 无缝易清洁
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首选材料：环氧树脂自流平地面（厚度≥2mm），采用无溶剂型环氧树脂（避免 VOC 释放污染药品），表面光滑（Ra≤0.8μm，不易吸附粉尘），无缝拼接（彻底消除缝隙藏尘）；施工时需在基层铺设钢丝网（增强地面耐磨性，防止开裂），且地面坡度≤0.5‰，便于清洁时用纯化水冲洗排水（排水口设置在角落，配备不锈钢格栅与水封，防止异味反串）。
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特殊要求：若区域内存在重型设备（如高速混合制粒机，重量≥3 吨），需在地面基层增设钢筋混凝土垫层（厚度≥120mm，强度等级 C30），防止地面受压变形；地面需具备防静电性能（表面电阻 10⁶-10¹¹Ω），避免静电吸附粉尘或引燃易燃辅料（如乙醇溶液），可在环氧树脂中添加防静电剂实现防静电功能。
3. 设备与家具：防粉尘堆积 + 易消毒
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生产设备：与药品直接接触的部件（如混合机桨叶、压片机冲模）需采用 316L 不锈钢（耐腐蚀性强，不易被药品污染），表面抛光至 Ra≤0.8μm（减少粉尘附着）；设备外壳为 304 不锈钢，无凹陷、缝隙或突出部件（如螺栓头需隐藏），便于清洁；设备与地面、墙面的间距≥500mm（侧面）、≥800mm（背面），留出清洁与维护通道；粉尘产生设备（如制粒机、胶囊填充机）需配备密闭式进料口与出料口（采用软连接，密封性能良好），防止粉尘外逸。
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辅助家具：仅设置必要的不锈钢操作台（厚度≥1.5mm，无抽屉、无柜门，表面光滑），台面与支架焊接固定（避免缝隙藏尘）；配备不锈钢物料暂存架（层高≥300mm，与地面距离≥150mm），用于存放洁净物料，禁止使用木质、塑料家具（易吸附粉尘、脱落微粒）；所有家具需通过 GMP 认证，可耐受 75% 乙醇、0.5% 过氧乙酸等消毒剂擦拭消毒，无腐蚀变形。
四、设施配置：聚焦 “粉尘控制 + 清洁消毒 + 合规追溯”
千级洁净区的辅助设施需结合口服固体制剂生产中的粉尘、清洁需求，配置 “粉尘收集、清洁消毒、监控追溯” 系统，确保生产环境合规且便于管理。
1. 粉尘控制设施：减少粉尘扩散与积聚
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局部除尘装置：在粉尘产生设备（如压片机、胶囊填充机）上方设置固定式除尘罩（罩口风速≥1.5m/s，确保粉尘被有效捕捉），连接中央除尘系统（负压运行，HEPA 过滤，过滤效率≥99.9%），粉尘收集后经密闭容器送至废物处理间，避免粉尘在洁净区扩散；若设备移动性较强（如小型混合机），配备移动式粉尘收集器（带 HEPA 过滤器，可灵活移动，噪音≤70dB）。
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地面清洁设施：配备无尘扫地机（采用超细纤维刷头，无微粒脱落，可吸水与粉尘）、不锈钢清洁推车（分层设计，上层放置清洁工具，下层放置消毒液），清洁工具（如抹布、拖把）采用超细纤维材质（不脱落纤维，吸附粉尘能力强），按区域专用（千级区工具不可用于其他区域），使用后经纯化水清洗、热风烘干（80℃，30 分钟）后存放于专用清洁工具柜（万级洁净度）。
2. 清洁消毒设施：保障环境无菌与药品安全
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清洁用水系统：千级洁净区清洁需采用纯化水（符合《中国药典》2020 版要求，电导率≤5.1μS/cm@25℃），纯化水管道采用 316L 不锈钢管（内壁抛光至 Ra≤0.4μm），管道连接采用焊接（避免螺纹连接藏污纳垢），并设置循环系统（循环流速≥1.5m/s，防止微生物滋生）；配备感应式纯化水水龙头（避免手部接触污染），设置在操作台附近（距离≤2m），便于清洁操作。
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消毒设施：区域内配备紫外线消毒灯（波长 254nm，照射强度≥70μW/cm²，每 10㎡安装 1 盏，距离地面≤2.5m），用于每日生产结束后的环境消毒（照射时间≥30 分钟，仅在无人时使用）；配备移动式过氧化氢喷雾消毒机（浓度 30%，雾化颗粒≤10μm），用于每周一次的深度消毒，可覆盖整个千级区，杀灭细菌芽孢（如枯草杆菌黑色变种芽孢）；人员手部消毒配备感应式乙醇喷雾器（75% 医用乙醇，置于更衣缓冲间与操作区入口），人员进入操作点前需消毒手部。
3. 监控与追溯设施：满足 GMP 合规要求
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环境监控设施：千级洁净区需安装在线微粒监测仪（每 100㎡布置 1 台，监测≥0.5μm、≥5μm 微粒，数据每 5 分钟记录一次）、在线浮游菌采样器（每 50㎡布置 1 台，采样流量 28.3L/min，每小时采样一次），数据实时传输至 DCS 系统，超标时自动报警并锁定区域；设置温湿度记录仪（精度 ±0.5℃/±3% RH），数据保存≥5 年，便于追溯。
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视频与数据追溯：安装高清摄像头（分辨率≥1080P，无死角覆盖生产操作区与物料传递区），录像保存≥30 天；所有生产设备（如混合机、压片机）需具备数据记录功能（如运行时间、转速、温度、压力），数据不可篡改，可通过计算机系统追溯；人员进入需刷卡记录（含姓名、时间、操作区域），物料进出需填写《洁净区物料传递记录》，形成完整的人员与物料追溯链。
五、施工与验收：严格把控 “过程合规 + 结果达标”
千级洁净区的施工与验收需遵循 GMP 要求，结合口服固体制剂生产特性（如粉尘控制、清洁需求），全程受控，确保最终洁净度与生产环境达标。
1. 施工管控：避免施工污染与粉尘残留
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施工环境：施工前需对万级缓冲区及千级区进行预清洁（用压缩空气吹扫、无尘布蘸纯化水擦拭），并开启临时净化系统（初效 + 中效过滤）；施工人员需穿临时洁净服（一次性无菌服），佩戴无尘手套与口罩，工具进入前需经紫外线消毒（30 分钟）或纯化水清洗，避免引入外源污染。
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关键工序控制：HEPA 过滤器安装前需对静压箱进行清洁（用无尘布蘸 75% 乙醇擦拭，确保无粉尘），安装时采用密封胶（硅橡胶材质，耐老化），安装后进行检漏测试（如气溶胶检漏，泄漏率≤0.01%）；地面自流平施工需在湿度≤60%、温度≥15℃的环境下进行，采用一次性刮板，避免接缝，施工后养护≥7 天，确保地面无气泡、开裂；设备安装后需进行清洁消毒（用纯化水冲洗表面，75% 乙醇擦拭），并进行空运转测试（确保无粉尘泄漏）。
2. 验收标准：多维度验证 + 生产模拟
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洁净度验收：按《洁净室施工及验收规范》（GB 50591-2010），连续 3 天监测微粒（≥0.5μm、≥5μm）、浮游菌、沉降菌，每天监测 3 次（早、中、晚），所有数据需符合千级标准；同时进行气流组织测试（用烟雾发生器观察气流是否均匀，无涡流）与换气次数测试（采用风速仪测量送风口风速，计算换气次数≥50 次 / 小时）。
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生产模拟验证：采用 “空白物料模拟生产”（如用乳糖模拟原料药，进行混合、制粒、压片全流程），验证车间流程合理性与粉尘控制效果，模拟生产后